生物医用高分子材料

 


特种生物医学材料

 

(1)生物降解材料
生物降解材料是一类能够在体内分解的材料,分解产物可以被吸收、代谢,最终排出体外。在生物医学材料方面,它的用途很广。比如体内固定用的螺钉,手术缝合线,药物载体,还有前面提到的骨水泥、骨形成蛋白支撑物等。这些材料在器官修复中只起暂时的作用,随着使命的完成而逐渐分解消失,在体内设有保留和副作用。

常用的生物降解材料有:明胶、多糖类(甲壳素、海藻酸钠、交联淀粉等)、聚酯、聚乙醇酸、聚α-羟基酸及其衍生物,以及磷酸钙、羟基磷灰石和熟石膏等无机材料。在应用中,材料的降解速度和可吸收性是最关键的。可以根据不同需要,选择降解速度合适的材料,或通过对材料进行化学修饰以及使用复合材料,调节材料的降解速度,做到人为控制。降解材料的应用领域主要有以下几方面。

①手术缝合线。手术缝合线有吸收型和非吸收型两种,非吸收型用于体外伤口缝合,愈合后需要“拆线”。吸收型缝合线用于内部器官组织缝合,随着伤口的愈合,缝合线逐渐分解,被身体吸收和代谢。天然材料羊肠、胶原纤维、甲壳素纤维等具有很好的强度和生物相容性,所以常用作缝合线。不足之处是降解速度太快,伤口愈合不好,易导致破裂。现在逐渐被人工合成的可吸收缝合线代替。脂肪族聚酯和聚醚醣是比较理想的高分子材料,在强度和降解速度方面都符合要求。在应用中往往做成复合材料缝合线,可以满足不同要求。

②人工皮肤。当皮肤大面积烧伤或烫伤,而没有足够的皮肤移植时,就需要用人工皮肤覆盖创面,起保护作用,防止细菌感染。使用胶原、甲壳素,聚氨酯等生物降解材料做成的人工皮肤,有良好的生物相容性和通透性,随着新皮肤的生长,人工皮肤逐渐降解。

(2)控释药物载体材料

把小分子药物以包埋或化学键联的方式,固定到可降解的高分子材料上,制成的药物可以通过扩散或随着高分子材料的降解,平缓地释放药物,达到人为控制药物释放的效果,提高了药物的使用效率,同时降低了药物的毒副作用。这类药物被称为控释药物。

①导弹药物。我们都知道导弹是能够自动导航的,能准确地定位并击中目标。现在科学家们发明了类似导弹的药物,实现了药物的定位释放。

普通药物经过口服或注射进入人体后,在治疗疾病的同时,也会对健康的组织和器官造成损害,即毒副作用。尤其是治疗癌症的化疗过程,毒副作用非常大。为了克服这个弊端,才产生了导弹药物。制备导弹药物的方法可以是把药物和铁化合物同时固定到高分子材料上,做成纳米级的微粒,即磁性毫微粒。这种纳米药物能够用注射的方式注入人体,在外加磁场的作用下,使磁性毫微粒到达并富集在疾病部位,能极大地提高治疗效果,降低毒副作用。

另一种制备导弹药物的方法是根据免疫学原理。现在对许多种肿瘤,可以制备出单克隆抗体。每一种肿瘤只与一种抗体具有专一识别作用,所以,把这种抗体与药物结合起来,或者把抗体、药物都固定到高分子材料上,制成纳米药物,通过抗体对肿瘤细胞的专一识别作用,药物被引导到肿瘤部位,实现定位释放。

导弹药物目前还在研究阶段,研究结果已展现了导向作用的重要性。相信不久的将来,导弹药物能够实现普及应用。

②缓释药物。对于药物来讲,药效的持续性。专一性和安全性是最重要的指标。每一种药物在血液中都存在一个最适宜的有效浓度。低于此浓度,疗效不佳,高于此浓度,毒副作用太大。控制在一定浓度范围是很难的,因为普通药物在口服或注射后,很快被吸收,进入血液,浓度达到最高。但是随即被分解、代谢,浓度又迅速降低。为了解决这个问题,科学家们研究出了缓释药物。把药物通过包埋或键联方式固定到高分子载体材料上,制成纳米药物。随着材料的降解,药物解离下来,或者药物从包埋材料中扩散出来,这样就减缓了药物的释放速度。对释放速度的控制,可以根据要求,选择不同性能的载体材料和固定方式来达到。缓释药物的优点是:药物以适宜的、均匀的速度释放,使血液中药物浓度保持在最有效浓度范围,提高了疗效和药物利用率,降低了副作用,大大减少了患者的用药次数。
缓释药物已经开始了广泛应用,例如人们熟知的“康泰克缓释胶囊” “早一粒、晚一粒”,就是利用了缓释作用,减少了服药次数。

③智能药物。智能药物是一种更先进的药物。它能根据人体内的变化和要求,自动调节并定时释放药效。比如糖尿病患者,发病时血糖含量很高,当注射胰岛素后,血糖含量就会降到正常水平。如果能把胰岛素固定到一种高分子材料上,制成纳米药物,并植入人体,在体内长期保留。这种材料对血糖敏感,血糖含量高时能够激发这种材料发生变化,使药物解离,释放出胰岛素。当血糖含量降低后,自动停止释放胰岛素。再比如人发烧时服用退烧药物,如果选用对温度敏感的高分子材料,固定退烧药物,并植入体内,当身体发烧时,这种智能药物就会受温度影响发生降解或与药物解离,释放出药物,将体温降到正常值。温度下降后,药物即停止释放。目前这种智能药物正在研究之中,它代表了高分子控释药物的发展方向。

(3)血液净化材料

血液是人体中最重要的体液,它通过在体内循环,为组织和器官输送氧气和营养物质,并携带出二氧化碳和代谢废物。血液在人体生命活动中起着至关重要的作用。

血液的组成成分是固定不变的,各组分的浓度维持一定水平。当人体某些器官发生病变时,会产生大量的、机体不能自己清除和排泄的物质,在血液中形成积累。外界的毒性物质也有可能通过皮肤、肺、肠胃等进入血液。这些物质不仅扰乱了血液的组成,增加了肝和肾的排泄负担,而且会严重毒害肝、肾等器官,造成肝衰竭、尿毒症等严重疾病。只有通过特殊手段,排除毒物,净化血液,才能恢复肝和肾的功能。

血液净化的方法分为血液透析、血液过滤、血浆置换和血液灌流四种类型。前三种是利用高分子膜材料进行分离清除,第四种是利用吸附剂进行吸附清除。下面分别予以叙述。

①血液透析材料。血液透析是目前应用最普遍的血液净化方法,占全部血液净化治疗的90%以上,是治疗肾衰竭的常规手段。血液透析可以使肾衰竭病人的生命延长20年以上,全世界每年实施血液透析3000万例,依靠血液透析维持生命的病人超过30万。

血液透析是通过透析膜的渗透作用实现的。血液在透析膜的一侧流过,在膜的另一侧,有透析液循环。由于膜两侧存在浓度差,所以血液中的代谢物,如尿素、肌酐,以及电解质等,通过扩散透过透析膜,进入透析液。在血液透析中,透析膜是起主导作用的,所以透析膜的材料和形状是最关键的。首先材料的强度要好,能够做成很薄的膜,而且不易破裂。膜上能够产生具有适当直径的微孔,完成透析作用。由于与血液接触,要求材料的血液相容性好。
用作透析膜的高分子材料有:醋酸纤维素铜芬、聚丙烯腈、聚砜和它们的衍生物。在应用中,透析膜可以做成不同的形状。最初的形状是蟠管型,用铜芬或醋酸纤维素制成扁管,缠绕起来,血液从管内流动,管外走透析液。这种形状使血液流动阻力大,需要加压,已被淘汰。后来是平板型。一层一层的透析膜叠在一起,这种形状因为体积大,易感染,也日趋淘汰。近年来,平板型实现了小型化,而且一次性使用,逐渐受到欢迎。

由于血液透析只适合于清除血液中的小分子毒性物质,长期透析的结果,造成血液中中分子物质(即相对分子质量1000-10000)的积累,需要研制出更先进的透析膜,使这种膜的孔径可以达到中分子物质的大小,从而可以通过透析,清除中分子物质。现在已经研制成功了这种膜,它的商品名为AN69,是丙烯腈与甲基丙烯酸钠的共聚物。适合于分离相对分子质量在1000~2000之间的中分子物质。其他类型的膜仍在研究中。

②血液过滤材料。血液过滤与血液透析不同的是,采用高分子膜作滤膜,对血液进行过滤。滤膜的截流相对分子质量一般为10000,所以,血液中的低相对分子质量和中相对分子质量代谢物以及水和电解质都能通过滤膜除去,而血液的其他成分,如血球、血小板,以及蛋白没有损失。过滤后的血液必须补充替代液,使血液成分恢复正常。血液过滤的方法能够有效的除去中分子物质,在这一方面优于血液透析,但是由于需要补充替代液,成本高,所以在应用方面不如血液透析普遍。

血液过滤使用的高分子膜孔径为30-60μm,远远大于透析膜,天然材料纤维素不易制得这么大的孔径,所以血液过滤膜主要是聚丙烯腈膜和聚砜膜。

③血浆置换材料。血浆置换法是通过离心分离或分离膜分离,使血浆与血球等分开,弃去血浆后再灌注健康的血浆。由于代谢物质和毒物都存在于血浆中,所以能够彻底除去,尤其是一些免疫性疾病,存在于血浆中的致病抗体及其复合物也一起被除去,能够有效地治愈这类疾病,而血液透析和血液过滤是没有这种疗效的。血浆置换的不足之处是需要大量血浆,成本非常高,而且容易发生输血性感染。最近的研究重点是,将分离后的血浆进行一系列分离、纯化,去掉杂质后,重新回到患者体内,如果能够成功,将是非常理想的。

血浆分离方法有机械离心法和高分子膜分离法。高分子膜主要是醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯等材料,做成0.2-0.6 μm的孔径。目前对血浆进行纯化的研究主要是依靠高分子膜进行分级,不同级分对应不同孔径的膜,而且要求孔径非常均一,这是很困难的,如果将来研制出优异的分离膜,将有助于实现血浆置换疗法中的血浆再利用问题。

类风湿关节炎是一种最常见的免疫性疾病,患者血液中含有高浓度的被称为类风湿因子的抗体,它是致病因素。为了清除这种抗体,科学家们进行了大量的筛选实验,寻找能与这种抗体识别和结合的物质,把这种物质固定到高分子材料上,制成类风湿关节炎血液灌流吸附剂。目前这方面的研究正处于动物实验阶段,不久将会用于临床治疗。这类吸附剂将是广大类风湿患者的一大福音。

另一个典型例子是系统性红斑狼疮。患者血液中抗DNA抗体浓度异常高,这是红斑狼疮的致病因素。患者主要是青年妇女,表现为皮肤红斑,关节炎,肾炎,全身肿痛,脱发,对光线过敏等,病因不明,药物治疗不佳,死亡率高。目前研制治疗这种疾病的免疫吸附剂,采用血液灌流治疗,是国内外研究的热点。因为致病抗体是抗DNA抗体,所以对应的抗原就是DNA。自1979年美国人Terman首先把DNA包膜在活性炭上制成DNA免疫吸附剂,并成功地救治了一名严重红斑狼疮患者,开辟了这一研究领域的新纪元。此后以DNA为活性配基,把DNA以不同方式固定到不同的高分子材料上,研制出了各种各样的DNA免疫吸附剂。目前,国内惟一应用于临床的正式商品是南开大学分子生物学研究所研制的碳化树脂DNA免疫吸附剂。近两年来已临床应用100余例,有效率98%以上,救治了众多的危重患者。这种吸附剂不久将实现大批量生产,为广大红斑狼疮患者服务。

免疫吸附剂血液灌流疗法是目前治疗免疫性疾病的最有效的方法,但是它也存在一定的局限性。血液净化只能除去致病物质,不能从根本上去除致病根源,一段时间后,人体又会产生大量抗体,需要再次进行血液净化。现在正在研究的最新疗法是细胞清除法。抗体都是由淋巴细胞产生的,用特殊方法除去能产生致病抗体的淋巴细胞,再灌入健康的细胞,有希望从根本上治疗这类疾病。这种疗法有赖于优良的高分子膜材料和先进的分离方法,高度选择地清除某种细胞,这是今后血液净化疗法的研究方向。

 

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