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  讲义    
 

艾滋病是获得性免疫缺陷综合症(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS)的简称,由人体免疫缺损病毒Human Immunodeficiency Virus,HIV)引起。

世界卫生组织对艾滋病下的定义是:由逆转录酶病毒感染所引起的机体免疫功能缺损,特别是细胞免疫功能缺损,并以辅助性T淋巴细胞减少为基本特征的继发感染,即以原虫、霉菌、病毒、细菌等的机会感染症和卡波济氏肉瘤并发症为特点的一种新型传染病。

获得性免疫缺陷综合症可从三部分来理解:

“获得性”意味着是艾滋病是后天获得的;

“免疫缺陷”,免疫反应是人体抵抗外来病原体的一条非常重要的途径,主要是由免疫系统内的白细胞来完成的,当外来病原体入侵人体后,免疫系统通过细胞免疫和体液免疫产生免疫反应,而艾滋病病毒能够入侵白细胞,使白细胞丧失免疫反应能力,机体不能对其他的病原体入侵发生有效的免疫反应,这称为免疫缺陷;

“综合症”,综合症是几种疾病的综合,因此艾滋病往往是几种疾病共同危害机体的综合表现。

HIV感染与AIDS之间具有本质的区别:

HIV感染只指HIV进入人体后的带毒状态。HIV感染是终生的,感染者终生都具有感染性;

AIDS是HIV感染最后的也是最危急的状态。

因此,艾滋病(AIDS)病人必然是艾滋病病毒(HIV)感染者,而艾滋病病毒感染者不一定都是病人。大多数感染者在感染病毒后很多年内没有任何症状,也不发生任何疾病。但是随着时间的延长会有更多的人发生艾滋病。大约50%的艾滋病病毒感染者在10年内会发生艾滋病。

 一、HIV

1、HIV类型

目前发现的HIV有两型:HIV-1型和HIV-2型。HIV-1型可分成10个不同的亚型,HIV-2型则可分成5个亚型,这表明HIV的遗传变异水平在所有RNA病毒中是最高的。因此理论上推测,任何HIV疫苗如若只是根据一种HIV亚型来生产,而由于不同亚型病毒间的高度遗传差异性,该疫苗是不可能对其他亚型有免疫保护作用,这就使得爱滋病的疫苗研究非常困难。

从临床角度,HIV-1型和HIV-1型区别主要在三个方面:

流行病水平上:世界范围内流行的主要是HIV-1型,并且为HIV的主要流行型;HIV-2型的流行主要局限于非洲的少数几个国家,尤其是西非。

传播效率上:无论是母婴垂直传播还是水平传播,HIV-1型都较HIV-2型有更强的传播能力。

临床表现上:一般来讲,HIV-1型比HIV-2型感染的临床潜伏期要短,而感染HIV-2型的病人平均寿命要比HIV-1型的病人长,但是感染HIV-1型和HIV-2型病人的临床表现基本上没有明显区别,即无论是HIV-1型还是HIV-2型的感染均可同样造成艾滋病。

2、HIV结构

HIV呈球形颗粒状,直径约为100-140nm。

包膜:包膜上有72个刺突,组成立体对称的20面体(图3-1)。包膜含有两种主要糖蛋白(glycoproteins,gp):gp120与跨膜蛋白gp41以非共价键相连

①表面糖蛋白gp120: gP120位于病毒外面,含有与靶细胞表面受体结合的位点以及主要的中和抗体结合位点。

②gp41:gp41与靶细胞融合,具有促进HIV-1进入宿主细胞的作用,实验表明gp41亦有较强抗原性,能诱导产生抗体反应。

内膜:内膜含有基质蛋白P17,此蛋白在维持病毒颗粒的结构和组装中起重要作用。

病毒核心:呈圆柱状,内含两条完全同源的的单股RNA、逆转录酶、整合酶、蛋白酶和结构蛋白等组成(图3-2)。

图3-1 HIV剖面图 图3-2 HIV基本结构

逆转录酶、蛋白酶和整合酶:这三个酶为HIV-1的主要酶,这三个酶在病毒繁殖周期不同时期起不同的作用。逆转录酶(RT)作用病毒复制早期,促进病毒RNA逆转录为双链DNA;整合酶促进DNA在宿主细胞核内整合入染色体的DNA中;蛋白酶促进病毒颗粒成熟,此作用发生于细胞表面或病毒从细胞中释放时。

②基因组:HIV-1的RNA由两条长约9.2~9.7kb的RNA组成二倍体基因组,其中一条作为病毒逆转录的模板,而另一条则通过重组来修复病毒基因组的损伤。HIV-1基因组有9个基因,包括gag、Pol、env3个结构基因,及至少6个调控基因(Tat Rev、Nef、Vif、VPU、Vpr),并在基因组的5′端和3′端各含长末端序列(图3-3)。HIV LTR含顺式调控序列,它们控制前病毒基因的表达,已证明在LTR有启动子和增强子并含负调控区。

图3-3 HIV基因组结构

HIV-2基因结构与HIV-1有差别:它不含VPU基因,但有一功能不明VPX基因。核酸杂交法检查HIV-1与HIV-2的核苷酸序列,仅40%相同。env基因表达产物激发机体产生的抗体无交叉反应。

3、HIV理化特性

HIV对外界抵抗力较弱,离开人体后不易存活。HIV对热敏感,56℃时30分钟即能灭活;冻干的血液制品加热至68℃、72小时灭活病毒。HIV对消毒剂也敏感,50%乙醇、10%家用漂白粉、0.3%双氧水、0.5%煤酚皂液等经10分钟均能达到消毒目的;HIV在未稀释的家用漂白液中1分钟内即可被灭活。但是,HIV对紫外线、γ射线不敏感。

4、HIV攻击的靶细胞

凡细胞膜上具有CD4受体(又称HIV-1受体,cluster of differentiation的简称)的细胞称为HIV的靶细胞,因为病毒的表面糖蛋白gp120与CD4受体有强大亲和力。

HIV的靶细胞主要是T4淋巴细胞(辅助性T淋巴细胞)(图3-4),T4淋巴细胞是T细胞的辅助细胞,它占T细胞总数的65%,在人体免疫系统中具有举足轻重的作用,它可以帮助巨嗜细胞发挥非特异吞噬功能;帮助B细胞制造抗体。T4淋巴细胞表面的CD4受体分布密度很高,因此最容易附着艾滋病病毒。

HIV此外的靶细胞还包括10%~20%大单核-巨噬细胞、5%~10%的B淋巴细胞、中枢神经系统的胶质细胞、神经元、骨髓干细胞等。

图3-4 HIV正在攻击T4淋巴细胞

5、HIV侵染周期

HIV是逆转录病毒,它是带着RNA进入宿主细胞,通过逆转录酶迅速合成双股DNA,然后再插入到宿主细胞的DNA中。由于HIV已整合到T4淋巴细胞的基因组中,当T4淋巴细胞复制时,带动病毒基因与它一起复制,使HIV无限制地增长,并被释放出来,然后再去进入其他T4淋巴细胞。这样一来,随着HIV在T4淋巴细胞中不断被复制和增殖,导致人体免疫系统形同虚设,患者已无法抵抗其他各种微生物的入侵。

HIV侵染T4淋巴细胞的基本过程

与CD4受体结合 当HIV进入人体后,HIV通过其表面糖蛋白gp120与T4淋巴细胞膜上CD4受体结合。

融合与穿入 HIV上的P120与CD4分子结合后,在病毒gP41协助下,病毒包膜与T4淋巴细胞膜融合,脱去包膜,病毒RNA进入宿主细胞内。

逆转录和整合 宿主细胞内,在逆转录酶的作用下以病毒RNA作为模板各自合成一条互补的DNA(cDNA),然后被运送至细胞核。在核内经自身携带的DNA多聚酶作用复制为双股DNA,通过病毒自身携带的整合酶作用,病毒的DNA与宿主基因组整合,一旦和宿主基因组整合即不可分离。由于HIV进入人体细胞后可将其基因组整合到体细胞内,因而该感染者将终身携带病毒,同时成为终身传染源。

早期合成 病毒基因整合后即开始小量的转录,以整合病毒DNA为模板合成全长病毒mRNA,然后通过一系列处理之后,编码HIV结构蛋白的mRNA被转运到细胞质内以被晚期合成之用。

晚期合成 进入细胞质内的mRNA在细胞质内被翻译成相应的酶和蛋白,以供组装病毒颗粒。刚合成的病毒蛋白经修饰后和酶在浆膜上形成病毒核心,此病毒核心转运至细胞膜,通过芽生获得含有病毒表面gp120和gp41的病毒包膜。

病毒颗粒的释放 病毒颗粒以芽生形式从细胞中释放而进入血液(图3-6),释放出来的大量HIV再侵犯新的靶细胞。

图3-5 HIV侵染宿主细胞

据计算,HIV-1在人体血浆内的半衰期只有6个小时,即平均6小时人体内的 HIV-1就死亡一半。同时6小时之间,体内产生相当于另一半数量的新病毒。根据人体内血浆与细胞数量,可以推算出人体实际上每天要产生10亿个左右的新病毒,并释放入细胞外液内,然后被清除。伴随着这种高速的HIV-1产生与清除,每天有2亿左右的CD4T淋巴细胞被杀死。因此为了保持稳定的CD4淋巴细胞数量,人体必须每天产生相当于人体CD4淋巴细胞总量的5%的2亿CD4淋巴细胞。进一步研究发现,HIV-1从细胞内释放感染另一细胞,再从此细胞中释放共需约两天半时间。也就是说HIV-1在感染者体内每年要繁殖140个周期,大量病毒的复制可直接导致CD4细胞大量破坏、解体。

图3-6 HIV以芽生形式释放

 二、艾滋病感染途径

到目前为止,已从HIV阳性者的血液、精液、阴道分泌液、尿液、脑脊液、唾液、泪水、乳汁和伤口渗出液中分离到了HIV。从理论上来讲接触任何这些液体均有感染人类免疫缺损病毒的可能,但唾液、泪水、汗液、尿、粪便等在不混有血液和炎症渗出液的情况下HIV的浓度非常低,同时至今也未发现任何HIV是由接触这些体液等传播的。

因此,目前公认的HIV传播途径主要有3条:性传播、血液传播和母婴传播。

1、性传播

性接触是主要的传播途径,据世界卫生组织公报指出,75%~85%的艾滋病例是通过性接触感染上HIV的。性接触包括同性恋和异性恋,目前经异性性传播已成为世界HIV流行的普遍规律。如非洲卢旺达,妓女带毒率达80%,嫖客带毒率为28%;泰国近年来异性性传播的HIV感染以每年5~10倍的速度递增,其全国妓女平均感染率为30%。我国周遍国家的统计资料表明,泰国、印度、越南、缅甸、柬埔寨近年都以异性性传播成为HIV主要感染途径。鉴于国外性病感染人数的多少是艾滋病流行的重要指标,而我国卖淫、嫖娼活动和性病患者正逐年增加,并且他们的流动性很强,所以应引起足够的重视。

性传播HIV是一个相当复杂、而又不易在人体内研究的课题,目前尚不清楚哪些因子起重要作用。但现在已知正常精液内含有相当多的淋巴细胞,当生殖道或肛门粘膜受损后,精液中带有HIV的淋巴细胞通过破损的粘膜而进入体内,所以HIV它既可在异性间传播,也可在男同性恋间传播。

人体体外实验已经表明阴道及子宫颈的上皮细胞可以被HIV-1感染。动物实验也表明,用SIV(猴免疫缺损病毒)感染雌猴的阴道后,用原位杂交法检查SIV基因发现SIV可能通过上皮细胞,进入淋巴系统,再转入血液形成全身感染。据此推断,传播者精液细胞中的HIV-1可能是通过阴道上皮细胞进入新宿主。临床流行病学调查显示通过性传播可能增加HIV-1感染机会的因素有:生殖道疾病、生殖道创伤、生殖道溃疡病、肛门直肠创伤、传播者精液中病毒含量等。

2、血液传播

通过血液感染上HIV者占5%~10%,血液传播主要有静脉注射、输血、血制品及其他经血传播等四种形式。

静脉注射:注射器具消毒不完全,受污染,特别是当为感染了HIV的患者做肌肉注射或静脉输液后,针头上难免沾上微量残血和针筒内可能有少量的回血。如果这种注射器未经过彻底的清洗,又给健康人使用,这少量的血液就可能经注射器进入到人体内造成HIV感染。

目前我国使用一次性注射器的人数不到应用注射人数的10%,特别是在一些农村地区连基本的消毒环节也未能保证。因此,一旦有HIV传入,就很容易在人群中传播。

通过注射器传播HIV在静脉注射毒品成瘾者身上最为常见,因此静脉吸毒是最危险的血液传播途径,而静脉注射毒品成瘾者常常又是同性恋者或异性恋者,这些人传播HIV的危险更大。吸毒者人群是艾滋病泛滥重要场所,艾滋病传入我国并在云南西部流行的主要因素就是吸毒。云南是我国艾滋病重灾区,到目前为止,90%以上的HIV感染者是吸毒人群。

输血传播:1983年,HIV的发现就是从艾滋病患者血管末梢的血液中分离出来的。1984年至1985年期间,法国出现过某血液中心由于工作失误造成1 200名受血者感染、5 000名血友病人受害的事故,为此,法国当时的卫生部部长和血液中心主任受到渎职起诉。

我国目前也多次发现HIV感染的供血者,这些供血者大多为个体流动献血人员。据调查,我国的献血员以个体献血者(职业卖血)占54.6%,而单产血浆的献血员大多是来自农村的卖血者,这部分人员其暴露于HIV感染的各种危险因素要高于义务献血员。如在供输血过程中不按规程操作或消毒不严,则经输血造成HIV传播的危险性就不容忽视。输入了污染HIV的血,可以使受血者感染HIV的机会达95%-100%,一旦感染后潜伏期也相应缩短。

我国目前每年献血人次达300万左右,估计每年受血者不少于500万人。不论在管理、机构、设备条件、技术上都需要从社会的角度来考虑,认真加以对待。尤其在我国有些地区,供血员将卖血作为职业,如何妥善处理这类问题,同样具有极强的社会性。

在HIV感染率高的地区,对献血人员做抗HIV抗体测定仍会漏掉少数艾滋病病毒携带者。因为在“窗口期”期间患者体内淋巴细胞中有HIV,但血清抗HIV抗体却检测不出来。由于条件限制不可能对所有HIV抗体阳性的人都作抗原测定或HIV分离。故有人建议,可采用两次检测法,如果均为阴性,这份血才能输给他人。

血制品传播:由于有些供血者病毒呈阳性但抗体始终阴性或抗体还未产生,以及实验室的漏检率,所以用输血者制成血制品传播HIV的可能性始终存在。大多数的血浆制品由2000~30000供血者的血浆制成,使用后感染HIV的可能性高于单个供血者提供的血液制品。因此,用血液制成的一些产品也会让使用者成为艾滋病病毒的受害者。法国、德国、日本等发达国家都发生过带病毒血液制品流入市场,导致多人被感染的恶性事故,血友病患者即是例子。血友病是一种遗传性疾病,患者体内先天性缺少一种凝血酶,因而凝血功能有障碍,患者的身体一旦受到创伤就会出血不止,治疗的方法是常年不断地向患者体内输入其缺少的凝血酶,才能控制病情的发展。而每一份浓缩血制品一般需要5 000~12 000个不同供血者的血浆才能制成,每一名血友病患者一年中大约需注入10万个供血人的血浆或血制品才能显示疗效,这使血友病患者经常处于HIV的危险之中。日本调查的1 800名血友病患者中,HIV感染者有720人,约占40%。原联邦德国的4 000名血友病患者中,有一半人被感染,600多人已死去。1985年,我国浙江省也发现了4名血友病人因使用美国生产的血液制品而感染了HIV。

需指出的是,并非是所有血制品都有可能成为HIV的传染源,这与血制品加工方法有关。例如白蛋白和血浆蛋白因使用高浓度的冷乙醇抽提和巴氏消毒法,所以它们是不会传播HIV的。

其它经血传播途径:例如不小心接触艾滋病患者的血液,国外这方面已有报道;或通过使用受污染而又未经严格消毒的针器纹身、穿耳、针灸,与患者和感染者共用剃须刀、牙刷等传播。

图3-7针器纹身

3、母婴传播

HVI-1型阳性的母亲约有30%可导致新生儿感染HIV-1。母婴传播的主要途径主要有3条:

胎儿出生前在子宫中被感染,即HIV从母体血液中经胎盘进入胎儿血液。

分娩过程中婴儿与母体皮肤、粘膜接触或脐带剪断处理都可能使婴儿感染。

在非洲和美国已被证实,感染HIV或患艾滋病的母亲可通过哺乳将HIV传给婴儿。

母婴传播的情况在世界各国不尽相同。在全世界范围内,母婴传播的病例大约占艾滋病病毒感染者总数的5%~10%。在我国早期艾滋病感染者中通过母婴传播的比例仅为0.2%。自1995年首次发现母婴传播以来,母婴传播的比例逐年增长。

表 中国17316例HIV和姿滋病病例的传播方式(报告统计资料截止1999年底)

传播方式

静脉毒品注射

异性性传播

血液/血制品

同性恋

母婴

传播途径不详者

百分比(%)

72.4%

6.6%

0.4%

0.2%

0.1%

20.4%