三、细胞癌变的机制

1、癌与基因

环境致癌因素又是如何导致正常细胞癌变呢？细胞癌变的基本机制是“原癌基因”被激活成“癌基因”。

原癌基因与癌基因

癌基因来源于原癌基因的突变：在正常情况下，细胞内存在着与癌症有关的基因，这些基因的正常表达是个体发育、细胞增殖、组织再生等生命活动不可缺少的。这些基因只有发生数量或结构上的轻微变化时才有致癌作用，变成癌基因(oncogene，onc)，这些具有引起细胞癌变潜能的基因称为原癌基因（proto-oncogenes）。原癌基因属于显性基因，等位基因中的一个发生突变，就会引起细胞癌变,原癌基因的这种变化称为原癌基因的激活。正常细胞中虽然存在着原癌基因，但是原癌基因的活动受到严格的精密调控，其编码产物是细胞生长和分化所必需的，不会引起癌变。

细胞原癌基因是相当保守的DNA顺序，从酵母、果蝇到人，同一种原癌基因的DNA顺序十分相似，故亦称为“管家基因”。原癌基因在个体发育或细胞分化的一定阶段十分重要，但在成体或平时却不表达或表达受到严格的控制。然而外界因子可以激活处于休眠状态的原癌基因，使它们突变成为活化的癌基因，从而大量表达和转录出有致癌信息的mRNA，合成超量的转化蛋白，并通过蛋白激酶信息传递系统，使细胞发生癌变。

图2-12原癌基因的激活机制

原癌基因激活机制：原癌基因被激活的机制可能有以下四种：

①点突变 ras类癌基因家族的激活多数属于这种方式，在结肠癌、肺癌、乳腺癌和膀胱癌中通常都可以发现有ras基因的特殊点突变，即在某一特定位点上单个碱基的改变。例如将膀胱癌基因与正常细胞中的原癌基因相比较，仅发生一个脱氧核苷酸的突变：编码p21ras蛋白的基因在第一个外显子的第12个密码子由正常的GGC转变为GTC，导致甘氨酸被缬氨酸替换，降低了RAS蛋白的GTP酶活性，结果使细胞致癌。胃癌分离得到的活化癌基因，也仅有一个碱基发生了改变。

②基因插入 20世纪80年代初，有人提出了启动子插入模型，他们认为正常原癌基因附近插入了病毒或其它基因启动子而被激活从而表达。例如某些RNA病毒本身不含有癌基因，但其反转录的DNA序列整合于宿主细胞基因组后，其长末端重复顺序（LTR）是一个很强的启动子，一旦LTR插入或同时伴有增强子同时插入宿主细胞原癌基因的内部或相关基因附近，则使原癌基因被激活。激活的癌基因虽无质的变化，但由于产生过量与肿瘤形成有关的蛋白质可导致细胞的恶性转化。

③基因扩增 大多数正常细胞中的原癌基因只有1～2个拷贝，基因扩增将原癌基因扩增几十倍甚至几百倍，基因的扩增无疑会产生一种量变结果。在肿瘤细胞中有时会见到中期染色体的匀染区（homogenously stained region，HSR）和非常小的成双的无着丝粒染色体，后者称为双微体（double minute chromosomes，DMs），这是扩增的基因在细胞水平上的表现。例如在某些肿瘤细胞中c—myc癌基因可扩增数百至数千倍。细胞癌基因数量的增加或表达活性的增加，是癌基因大量扩增的结果，使得其转录水平比正常细胞中高得多，也是导致细胞癌变的原因之一。如在某些肿瘤中常见3种ras或c-myc，表达蛋白质量升高几十倍至上百倍。白血病、结肠癌细胞，由于原癌基因的扩增、转录、翻译出过多的RNA和蛋白质，以致过多的蛋白信号持续作用于细胞核，引发细胞快速、持续增殖。

④基因重组 这种基因的激活方式是由于染色体易位后发生基因重排，使癌基因的调控系统发生改变而引起的异常表达。例如在慢性粒细胞白血病患者细胞中由于22号染色体与9号染色体之间易位形成ph染色体，而使癌基因的c-abl可能由于位置的改变而导致表达异常，其编码的蛋白质能促成细胞的恶性转化。

抑癌基因

抑癌基因（antioncogenes）是指在肿瘤发生过程中，其功能抑制细胞增殖或促进细胞分化、从而拮抗癌基因作用的一类基因，所以也称为肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgenes）。在正常细胞中，原癌基因与抑癌基因协调配合，共同维持细胞的正常增殖活动。抑癌基因与原癌基因另外一个重要不同点是，抑癌基因是隐性基因，需要两个等位基因都突变失活，于是细胞失去生长控制，才能引起细胞癌变。

抑癌基因的发现较癌基因晚，相对于癌基因，迄今克隆到的抑癌基因数目较少。在已发现的30多种抑癌基因中，编码视网膜母细胞瘤（(Retinoblastoma, Rb）蛋白的基因和编码P53蛋白的基因研究得比较清楚。成视网膜母细胞是在儿童眼中发生的一种罕见的肿瘤，研究表明Rb基因位于13号染色体长臂上（13q14.1），Rb基因的主要功能是通过其编码的Rb蛋白对正常细胞分裂周期进行调节，有抑制细胞增殖的作用。Rb蛋白失活或Rb基因缺失可以致癌，杂合子(Rb+/Rb-)则易被诱变而失活。P53基因是比Rb基因更为重要的抑癌基因，人类p53基因定位于17号染色体长臂上（p13.1），全长约20kb，由11个外显子和10个内含子组成，转录成2.5kb mRNA，编码393个氨基酸的蛋白质，分子量为53kD。p53蛋白的功能为转录因子，生物学功能为在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的时间使损伤DNA修复；如果修复失败，P53蛋白则引发细胞凋亡；如果p53基因的两个拷贝都发生了突变，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变（图2-5）。

图2-13 p53的功能

自从上世纪80年代初第一个癌基因被确认后，寻找与肿瘤相关的基因，特别是新的抑癌基因已是近年来肿瘤基因研究的热点。过去的20多年硕果累累，不但推动了癌变机制研究，也大大提高了细胞生物学领域对基本的细胞生长、分化分子调控的认识。

2、癌症的发生过程

人体恶性肿瘤的发生发展是一个多基因参与、多阶段演进的过程，往往涉及多个基因的改变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累有关。肿瘤学家对肿瘤的发生提出了三步假说，即肿瘤的形成经过启动、促进、进展三个阶段，这三个阶段既有区别又有联系。

启动阶段

当人体细胞受到某些化学因素（如联苯胺、烯环烃、黄曲霉素、亚硝胺等）、物理因素（如放射线、紫外线等）和某些微生物（如一些致癌病毒）的影响时，原癌基因发生基因突变，这可看作是癌症发展的启动阶段。如膀胱癌细胞中的癌基因与正常细胞中的原癌基因相比，仅发生一个脱氧核苷酸分子的突变。但是突变发生后如果没有适当的环境不会发展为肿瘤，此阶段称为潜伏期

近年来不少事实证明单一活化的癌基因是不能转化为癌细胞,至少两种功能不同的癌基因先后表达且协同作用才能使正常细胞发生恶变。国外有学者经过对人类常见的结肠、直肠癌变过程大量病理标本的细胞遗传学的分析，总结出一套结肠直肠癌变的多阶段性遗传学模型。在肿瘤发生发展的过程中，既有肿瘤抑制基因的丢失，也有癌基因的活化，而且不止一种。在直肠癌的发生过程中，就有多个基因的异常，这包括ras癌基因的激活，和APC、DCC和P53等几个抑癌基因的突变或丢失。

促进阶段

癌变细胞在促癌因子（如苯酚等）作用下发生脱分化现象而恢复分裂增殖能力，通过进一步增殖使其数量增多。促癌因子的作用是可逆的，如果去除，引起扩增的克隆就会消失。

进展阶段

进展是指癌变细胞增殖速度加快，出现抗药性、形成新的表面抗原、转移扩散等特性，这个过程通常是不可逆的。正常细胞经致癌物引发癌变后，癌细胞不断增殖发展到临床上可以检查出的肿瘤需时很长，一般需15—30年。在此过程中，恶性转化细胞的内在特点（如肿瘤细胞倍增时间）和宿主对肿瘤细胞或其产物的反应（如肿瘤血管形成）共同影响肿瘤的生长与演进。

虽然癌症可能起始于一个细胞突变，但是这个突变细胞的后代必须经过几次突变，才能形成癌细胞。癌症的渐进发生过程非一日之寒，需要数年时间，在此期间既有内因的作用，也有外因的诱发，致癌因子需要有剂量累积效应。癌症的发生要有许多因子的共同作用。体内还有免疫监控系统，可以随时消灭癌细胞。因此，许多癌症不是不可避免的。

图2-14直肠癌的发生是多次突变积累的结果

图2-15 结肠癌的发生是多次突变积累的结果

 四、癌的流行与危害

1、癌的流行

世界上许多国家恶性肿瘤的发病率和死亡率都在逐渐增加，2000年全球新发癌症病例约1000万，死亡620万，现患病例2 200万。在2005年全世界5 800万因病死亡总数中，因癌症死亡的为760万（占13%）。世界卫生组织国际癌症研究中心2003年公布的研究报告指出：根据目前癌症的发病趋势，2020年全世界癌症发病率将比现在增加50%，全球每年新增癌症患者人数将达到1 500万人，死亡1 000万，现患病例3 000万。癌症严重威胁着人类的生命与健康，在世界范围内其发病率与死亡率已居各类疾患第一、二位，癌症正在成为新世纪人类的第一杀手。

二十世纪70年代以来，我国癌症发病及死亡率一直呈上升趋势，至90年代的20年间，癌症死亡率上升29.42%。2000年癌症发病人数约180～200万，死亡140～150万，在城镇居民中，癌症已占死因的首位（卫生部《中国癌症预防与控制规划纲要 2004—2010 》）。

随着社会经济的发展，癌症的主要危险因素並未得以相应控制。在我国当前肝癌、胃癌及食管癌等死亡居高不下的同时，肺癌、结直肠癌及乳腺癌等又呈显著上升趋势，且发病年龄趋于年轻化。

表 临床恶性肿瘤的死亡率

目前我国每死亡5人，即有1人死于癌症；而在0～64岁人口中，每死亡4人，即有1人死于癌症。癌症不仅严重影响劳动人口健康，而且成为医疗费用上涨的重要因素。据有关部门估算，每年用于癌症病人的医疗费用约800亿，占卫生总费用的20％，人均约２万元。此外，由于中晚期癌症患者治疗效果尚不满意，其不良预后往往波及亲友及家庭，影响社会稳定。

图2-16 我国恶性肿瘤发病及死亡情况的回顾与预测

2、癌的危害

癌症发病率高峰年龄段多在幼年期和老年期，这固然与机体处于生命两极、免疫水平较低有关，但癌症实际上可以侵犯任何年龄的人。而且尽管有些器官和组织比较容易患上癌症，但没有哪一个器官和组织能免于癌症的侵袭。

图2-17 肝癌

图2-18 健康肺与肺癌肺

癌以多种有害方式生长，最常见的是通过物理方式挤压正常细胞，或掠夺过多的养分而损害机体正常细胞。恶性肿瘤由于生长较快，浸润破坏器官的结构和功能，因而对机体的影响严重。恶性瘤除引起局部压迫和阻塞症状外，发生于消化道者更易并发溃疡、出血、甚至穿孔，导致腹膜炎；肿瘤浸润、压迫局部神经还可引起顽固性疼痛等症状。恶性肿瘤的晚期患者，往往发生恶病质（cachexia），可致患者死亡。恶病质是指机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态，其发生机制尚未完全阐明，可能由于缺乏食欲，进食减少、出血、感染、发热或因肿瘤组织坏死所产生的毒性产物等引起机体的代谢紊乱所致。此外，恶性肿瘤的迅速生长，消耗机体大量的营养物质，以及由于晚期癌瘤引起的疼痛，影响患者的进食及睡眠等，也是招致恶病质的重要因素。癌的更大危险是原发癌可以蔓延到其它部位，局限于一处的癌可以治疗或切除，可是，癌细胞一旦进入血液便随着循环蔓延开来，最后变得无法治疗或控制。

 五、癌的治疗与预防

1、癌的治疗

癌症是一种常见的多发病，人类认识它已有上千年的历史，尤其是近20～30年来对于癌症的研究，无论在理论上或临床诊治方面都取得了突出的进步。由于癌细胞不但生长旺盛、增殖能力强，而且能逃避机体免疫系统的监控，并能极快地发展起抗药性，加之癌的发病机制非常复杂，至今尚没有全部研究清楚。所以，癌症的治疗十分困难。但是，癌症并非是一种不治之症。据世界卫生组织统计，目前人类治疗癌症的技术水平使1/3癌症患者可望治愈，其余疗效不好的主要原因是病情发现太晚，诊断和治疗也不及时。其实，癌细胞在人体中生长，有较长发育和演化的过程，倘若在细胞癌变的早期就发现它、治疗它，其预后将大大好转。目前临床上癌的治疗方法主要有：

常规疗法

常规治疗方案是手术切除恶性肿瘤，放疗、化疗抑杀癌细胞。针对产生原因不同的肿瘤，治疗方法也不同。

手术疗法：是目前许多早期癌症治疗的首选疗法。许多早期癌症可以通过成功的手术达到根治的目的。恶性肿瘤具有浸润和远处转移的生物学性能，手术范围比较广泛，破坏性较大，手术中要充分估计到可能会出现癌细胞的远处播散和局部种植等。

化学疗法:即用化学药物治疗癌症，一般都是指西药抗癌药。这些药物能在癌细胞生长繁殖的不同环节抑制或杀死癌细胞，达到治疗目的。例如，利用癌细胞分裂快的特点将核酸类似物如GTG、5BudR等渗入癌细胞，导致被渗入的癌细胞DNA不正常而使细胞死亡，以达到杀灭癌细胞的目的。目前，化疗主要用于各种类型的白血病以及用于无法手术而又对放疗不敏感的病人，但现有的化学药物通常在杀伤癌细胞的同时对正常人体细胞也有损害。因此，进行化疗时往往出现不同程度的副作用，如恶心、呕吐、脱发等。近年来，用抗癌细胞的单克隆抗体跟放射性同位素、化学药物或毒素结合，注入体内同癌细胞结合，药物绝大部分集中在癌细胞上，化疗药物可以最大限度地杀死癌细胞，对正常细胞影响小，因此疗效高，副作用小。这种以单克隆抗体为主的综合性药物好比专攻癌的“导弹”，人们把这种治疗方法形象地比喻为导弹疗法。

放射疗法；放射治疗是利用各种射线(如X线、β线和γ射线)以及高速发射的电子、中子和质子等照射恶性肿瘤，产生电离或激发作用，使癌细胞的DNA分子遭到破坏死亡。除射线的直接作用外，射线还可使机体内环境的水电离产生不稳定的、化学活性很强的自由基团，也可对癌细胞起抑制和杀灭作用。放疗可以有效地杀死癌细胞，可以避免手术造成的组织缺损和畸形。当癌细胞已向周围组织蔓延或转移到别处，手术无法彻底切除，就可以用放疗来杀死癌细胞。目前，无创性立体定向放射是世界医学界治疗恶性肿瘤的领先技术，具有疗效好、准确、安全、无创伤、将患者痛苦减低至最小程度的特点。立体定向放射疗法的精确度非常高，是将所有放射线集中在恶性肿瘤组织上进行精确治疗，对正常组织的损伤极其微小。另外，立体定向放疗可以避免癌细胞种植性转移和血液转移。

然而，并非所有恶性肿瘤都适合用放疗。有些癌症对放疗效果好，或称对放疗敏感，例如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、白血病等；而另一些恶性肿瘤则对放疗不敏感，例如胰腺癌、结肠腺瘤、软骨肉瘤及黑色素瘤等。与化疗一样，放疗也对人体正常细胞造成损伤，所以会产生一系列副作用。

免疫疗法

临床上利用癌细胞表面特异抗原，进行免疫治疗。例如，通过大量植入巨噬细胞、细胞毒T淋巴细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞来杀灭肿瘤细胞。利用单克隆抗体，补充白细胞介素、干扰素、免疫球蛋白等免疫因子来杀灭癌细胞或抑制癌细胞的生长。利用癌疫苗来预防病毒因子感染的癌症已在研究之中。

图2-19 细胞毒性T细胞攻击并杀死癌细胞

图2-20 癌症免疫疗法

冷冻疗法和加温疗法

低温（－40℃以下）和高温（45℃以上）都可以将癌细胞杀死。因此人们开展了用液氮冷冻治疗浅表皮肤癌和某些良性皮肤肿瘤，以及局部加温治疗皮肤癌、四肢癌和膀胱癌。加温方法有短波、超短波、微波及激光等手段。

中医疗法

传统中医药以整体观为指导，对恶性肿瘤进行辨证施治。通过望、闻、问、切将纷纭复杂的症状加以分析、综合、归纳、判断为某种性质的症候，确定治疗原则。根据中药四气五味，升降沉浮及脏腑归经等原理选药组方，使药症相符，做到纠正机体阴阳失衡，脏腑失和，调整整体机能，从而抑制恶性肿瘤生长的作用，收到了一定的效果。

精神疗法

精神疗法对癌症有一定的疗效。当一个患者被确诊为癌症时，常常会陷入绝望，导致精神崩溃而加速病情的恶化。因而调整心理状态，建立积极人生观，在疾病发生、发展、治疗中起了重要的作用。心身医学的研究发展，精神、心理、行为疗法在防病治病中的作用得到广泛的重视。近年来越来越多的癌症俱乐部的成功经验揭示：精神心理因素对于肿瘤病人有着非常重要的作用。社会和家庭如果能一如既往地给以鼓励、温暖，就能使病人建立战胜疾病的信心，配合治疗，最后得到康复，或延长生存时间和提高生存质量。

2、癌的预防

尽管现代医学进展很快，但目前对多数并非早期发现的恶性肿瘤还难以获得满意的治疗效果。在现有的人类癌中，直接与遗传有关、与职业相关的癌为数不多，而大约80%癌的病因则是与人类的生活方式或是生活中的行为有关，故肿瘤学家将这种与生活方式密切相关的癌称之为“生活方式癌”。有学者曾对瑞典、芬兰和丹麦的总共89 576对双胞胎进行了研究，结果表明，基因的相似并不能决定一切；而诸如抽烟、饮食习惯不良、缺乏锻炼，或者接触到辐射、污染和致癌性化学品这些因素，更容易引起癌症。人们的食物、生活环境、职业、以及特定的一些坏习惯，包括抽烟和过量饮食在内，都比恶性肿瘤家族史更能够影响恶性肿瘤的发病率。因而重视癌的预防不仅重要，而且是可行的。

世界卫生组织指出：应用现代医学知识和医疗技术，有1/3癌症可以预防；1/3可以治愈；1/3可以延长生命。对于癌应“防胜于治”。保持良好的心理健康，杜绝吸烟酗酒等不良生活习惯，注意合理饮食，减少有害物质的接触，当发现有癌变前兆时应及时诊治，就有可能预防癌症的发生，减缓癌症的发展。相信随着医疗技术水平的不断提高和人们对癌症认识的进一步深入，癌症完全能变成一种可治之症，相信进入21世纪后，闻癌色变的时代必将结束。